Un test critique
Lawrence C. Paoletti, Ph.D.
Lawrence C. Paoletti, Ph.D.
C'était en octobre 1996, et le coup de téléphone de mon agent de programme des NIH (Institue National de la Santé) vers 7 heures du matin. Dr. Pamela McInnes aimait garder un œil avisé sur les projets qu'elle menée. Elle n'a pas perdu de temps pour me faire savoir ce qui devait être fait ensuite, si notre nouveau vaccin conjugué au GBS devait être évalué chez les femmes enceintes. Le vaccin devrait subir un test approfondi de toxicité, a-t-elle dit. À ce moment-là, j'avais une compréhension générale de ce qu'elle voulait dire, mais j'étais sur le point d'en apprendre beaucoup plus sur les différents aspects de développement d'un vaccin. Dans le processus, j'ai réalisé que notre étude subirait un test critique pour notre nouveau vaccin. Le Dr McInnes devait s'assurer que cette étude serait réalisée aussi bien qu'elle pourrait l'être. À cette fin, elle a consulté Dr. Michael Wessels et Dr. Dennis Kasper le Dr Michael Wessels et le Dr Dennis Kasper de l'université d'Harvard, ainsi que des experts de la FDA sur la meilleure façon de concevoir une étude de toxicité pour le développement d'un vaccin administré aux femmes enceintes, afin de protéger sa santé et celle du bébé à la naissance.
Pour qu'un vaccin expérimental soit administré à des femmes enceintes en bonne santé, il doit être fabriqué selon les bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP), et il doit également subir un test de toxicité de développement. cGMP (current good manufacturing practice) suit la conception régulée par la FDA, la surveillance et le contrôle des pratiques de fabrication, les normes élevées utilisées par l'industrie biopharmaceutique. Une étude de toxicité de développement est entreprise pour déterminer si un produit chimique ou biologique, présente un risque pour une femme enceinte ou pour le fœtus en développement.
Ce projet était un nouveau défi pour moi. C'était une occasion rare de faire partie d'un effort si important - qu'il m'a forcé à penser différemment.
Les chercheurs académiques entreprennent des recherches basées sur des hypothèses - des études qui tentent de révéler les mécanismes sous-jacents à un problème spécifique comme les interactions et les voies qui conduisent certaines cellules à devenir cancéreuses ou à explorer des signaux environnementaux qui rendent les bactéries inoffensives, dangereuses. Normalement, la surveillance de la production d'un lot de vaccin cGMP et la conception d'une étude de toxicité pour le développement ne seraient pas du ressort des chercheurs universitaires, car les fruits des recherches de l'obtention du vaccin, auraient été récoltés. Les étapes en aval telles que le flacon, les tests cliniques avancés, le marketing et la distribution, étaient des préoccupations de l'industrie biopharmaceutique où l'expertise réside. Mais, à cette époque, l'industrie avait d'autres priorités. En 1996, de nombreux chercheurs du SGB dans des universités à travers le pays, ainsi que ceux du NIH, étaient intellectuellement bien avancés dans le développement et le test d'un vaccin SGB. Collectivement, nous étions déterminés à faire progresser cet effort autant que possible. La prochaine étape dans la voie d'un vaccin sûr et efficace contre la maladie du SGB néonatale était clair: une étude de toxicité pour le développement.
Grâce aux scientifiques talentueux d'Argus Laboratories, experts dans la réalisation d'études de toxicité pour le développement; notre rôle en tant que chercheurs universitaires était simple. Nous devions concevoir l'étude pour répondre à deux questions importantes: le vaccin lui-même est-il un agent toxique pour le développement? Et les anticorps dirigés contre le vaccin sont-ils des substances toxiques pour le développement?
Pour de nombreuses raisons, les lapins étaient le choix idéal pour cette importante entreprise, y compris le fait que les premières études ont montré qu'ils répondent très bien aux vaccins conjugués SGB. Comme d'habitude, le travail effectué avec des animaux respectait strictement les lignes directrices fédérales établies. Les lapins ont reçu le vaccin SGB avec des quantités de 20 à 100 fois supérieures à celles prévues pour l'utilisation chez l'homme. Si le vaccin, ou l'anticorps contre le vaccin, entraînait un problème de développement, nous le verrions sûrement.
Avec les protocoles vus et revus, les doses confirmées et reconfirmées, les objectifs de l'étude et les paramètres finalisés, une étude de toxicité de développement avec un vaccin conjugué SGB était, pour la première fois dans l'histoire, en cours. L'attente longue et éprouvante commença. Finalement, les échantillons de sérum précieux d'Argus Research Laboratories sont arrivés et nous avons mesuré le niveau d'anticorps spécifique tel qu'il a été conçu dès le début. Nous n'avons pas été surpris de voir que les lapins produisaient des quantités généreuses d'anticorps spécifiques contre le vaccin conjugué SGB, mais qu'en est-il des paramètres de développement de la toxicité?
C'était le 20 novembre 1997, plus d'un an après l'appel téléphonique du Dr McInnes, tôt le matin, lorsque nous avons reçu le rapport préliminaire d'Argus Research Laboratories:
L'équipe d'Argus a conclu de façon indépendante que le vaccin conjugué SGB-polysaccharide-tétanique de type III ne devrait pas être identifié comme un agent toxique pour le développement. En effet, le rapport final, publié dans Human Vaccines, a déclaré que le vaccin, de même que les anticorps dirigés contre lui, ne sont pas des substances toxiques pour le développement.
L'étude sur le développement de la toxicité n'était qu'un des nombreux obstacles clés qui devaient être franchis avant que la FDA n'approuve l'important essai maternel d'un vaccin conjugué contre le SGB. Alors que la recherche d'un vaccin se termine généralement par des découvertes, il est important de maintenir l'engagement des chercheurs - parfois des fruits cachés peuvent être découvert.
Pour qu'un vaccin expérimental soit administré à des femmes enceintes en bonne santé, il doit être fabriqué selon les bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP), et il doit également subir un test de toxicité de développement. cGMP (current good manufacturing practice) suit la conception régulée par la FDA, la surveillance et le contrôle des pratiques de fabrication, les normes élevées utilisées par l'industrie biopharmaceutique. Une étude de toxicité de développement est entreprise pour déterminer si un produit chimique ou biologique, présente un risque pour une femme enceinte ou pour le fœtus en développement.
Ce projet était un nouveau défi pour moi. C'était une occasion rare de faire partie d'un effort si important - qu'il m'a forcé à penser différemment.
Les chercheurs académiques entreprennent des recherches basées sur des hypothèses - des études qui tentent de révéler les mécanismes sous-jacents à un problème spécifique comme les interactions et les voies qui conduisent certaines cellules à devenir cancéreuses ou à explorer des signaux environnementaux qui rendent les bactéries inoffensives, dangereuses. Normalement, la surveillance de la production d'un lot de vaccin cGMP et la conception d'une étude de toxicité pour le développement ne seraient pas du ressort des chercheurs universitaires, car les fruits des recherches de l'obtention du vaccin, auraient été récoltés. Les étapes en aval telles que le flacon, les tests cliniques avancés, le marketing et la distribution, étaient des préoccupations de l'industrie biopharmaceutique où l'expertise réside. Mais, à cette époque, l'industrie avait d'autres priorités. En 1996, de nombreux chercheurs du SGB dans des universités à travers le pays, ainsi que ceux du NIH, étaient intellectuellement bien avancés dans le développement et le test d'un vaccin SGB. Collectivement, nous étions déterminés à faire progresser cet effort autant que possible. La prochaine étape dans la voie d'un vaccin sûr et efficace contre la maladie du SGB néonatale était clair: une étude de toxicité pour le développement.
Grâce aux scientifiques talentueux d'Argus Laboratories, experts dans la réalisation d'études de toxicité pour le développement; notre rôle en tant que chercheurs universitaires était simple. Nous devions concevoir l'étude pour répondre à deux questions importantes: le vaccin lui-même est-il un agent toxique pour le développement? Et les anticorps dirigés contre le vaccin sont-ils des substances toxiques pour le développement?
Pour de nombreuses raisons, les lapins étaient le choix idéal pour cette importante entreprise, y compris le fait que les premières études ont montré qu'ils répondent très bien aux vaccins conjugués SGB. Comme d'habitude, le travail effectué avec des animaux respectait strictement les lignes directrices fédérales établies. Les lapins ont reçu le vaccin SGB avec des quantités de 20 à 100 fois supérieures à celles prévues pour l'utilisation chez l'homme. Si le vaccin, ou l'anticorps contre le vaccin, entraînait un problème de développement, nous le verrions sûrement.
Avec les protocoles vus et revus, les doses confirmées et reconfirmées, les objectifs de l'étude et les paramètres finalisés, une étude de toxicité de développement avec un vaccin conjugué SGB était, pour la première fois dans l'histoire, en cours. L'attente longue et éprouvante commença. Finalement, les échantillons de sérum précieux d'Argus Research Laboratories sont arrivés et nous avons mesuré le niveau d'anticorps spécifique tel qu'il a été conçu dès le début. Nous n'avons pas été surpris de voir que les lapins produisaient des quantités généreuses d'anticorps spécifiques contre le vaccin conjugué SGB, mais qu'en est-il des paramètres de développement de la toxicité?
C'était le 20 novembre 1997, plus d'un an après l'appel téléphonique du Dr McInnes, tôt le matin, lorsque nous avons reçu le rapport préliminaire d'Argus Research Laboratories:
- Aucune observation clinique ou de nécropsie n'a été considérée comme liée à l'administration du vaccin.
- L'administration du vaccin n'a pas affecté le poids corporel maternel, les changements ou la consommation absolue ou relative d'aliments pendant toute la période d'étude.
- Les paramètres de la césarienne et de la portée n'ont pas été affectés par le vaccin.
- Aucune anomalie externe grossière, des tissus mous ou des malformations squelettiques ou des variations du fœtus n'ont été considérées comme effets du vaccin.
- Tous les paramètres d'accouchement naturel et de la portée n'ont pas été affectés par le vaccin. Les indices viables étaient comparables entre les groupes (test et contrôle);
- La taille des portées vivantes pendant la période de lactation, la survie des petits, le sex-ratio et le poids corporel des petits étaient comparables entre les quatre groupes.
L'équipe d'Argus a conclu de façon indépendante que le vaccin conjugué SGB-polysaccharide-tétanique de type III ne devrait pas être identifié comme un agent toxique pour le développement. En effet, le rapport final, publié dans Human Vaccines, a déclaré que le vaccin, de même que les anticorps dirigés contre lui, ne sont pas des substances toxiques pour le développement.
L'étude sur le développement de la toxicité n'était qu'un des nombreux obstacles clés qui devaient être franchis avant que la FDA n'approuve l'important essai maternel d'un vaccin conjugué contre le SGB. Alors que la recherche d'un vaccin se termine généralement par des découvertes, il est important de maintenir l'engagement des chercheurs - parfois des fruits cachés peuvent être découvert.
Cliquez ICI pour lire le compte-rendu du Dr Paoletti sur l'histoire des recherches et vaccins en cours:
Espoir pour un anniversaire d'or
Dr. Paoletti tout au long de sa carrière à axée ses recherches sur le développement et le test des vaccins conjugués SGB. Il est maintenant associé de recherche à la Harvard Medical School et consultant rémunéré pour le programme de vaccination SGB du PATH.
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